Nella famosa abitazione di Baker Street al 221/b giunge un visitatore sconosciuto: è un medico di campagna di nome Mortimer, che per anni ha seguito le vicende di una famiglia nobile che vive a Baskerville, nella contea di Devon. Tale famiglia ha nella sua storia una drammatica vicenda legata alla diceria che un mostro avrebbe ucciso nel Settecento un avo molto crudele.
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Holmes accetta l'incarico proposto da sir Henry, ovvero scoprire cosa stia avvenendo nel castello dei Baskerville, ma decide di inviare il fidato Watson. Quest'ultimo e sir Henry si recano nella dimora avita dei Baskerville. Da questo momento il romanzo si sposta su un piano colmo di situazioni inaspettate, incubi, misteri, che accrescono i dubbi coinvolgendo personaggi che nascondono storie segrete, forse tutti quanti in un rapporto non troppo chiaro con la vicenda della morte di sir Charles. E Watson indaga mentre il giovane erede sir Henry si sente minacciato. Intanto nella brughiera si odono al tramonto ululati raccapriccianti; inoltre un evaso si è nascosto nella palude e un uomo misterioso sta osservando di nascosto cosa sta accadendo.