1954, settembre. L'agente federale Teddy Daniels viene inviato sull'isola di Shutter, al largo di Boston, dove si trova l'Ashecliffe Hospital, destinato alla detenzione e alla cura dei criminali psicopatici. Deve trovare una detenuta scomparsa, Rachel Salando, condannata per omicidio, ma un uragano si abbatte sull'isola, impedendo qualsiasi collegamento con il resto del mondo.
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Ma sull'isola, niente è davvero quello che sembra, e gli interrogativi si accavallano: come ha fatto la Salando a sparire nel nulla? Chi semina strani indizi in codice? E cosa sta cercando Teddy Daniels? Una detenuta scomparsa, oppure le prove che all'Ashecliffe Hospital si fanno esperimenti sugli esseri umani, o ancora qualcosa di più profondo, che lo tocca personalmente?